Introducción
En la mayoría de las enfermedades autoinmunes la presencia de autoanticuerpos no cumple esencialmente un rol patológico. Brindan un aporte enorme desde el punto de vista diagnóstico ya que tienen una gran relevancia como marcadores de distintas enfermedades. Como se sabe el autoanticuerpo anti transglutaminasa 2 (a-TG2) es utilizado para el diagnóstico serológico de la enfermedad celíaca (EC) posee alta especificidad y sensibilidad, supera ligeramente en sensibilidad al anticuerpo anti endomisio (EMA) y posee una especificidad ligeramente menor a este último, y por su metodología de determinación, ELISA, se convierte en el anticuerpo de elección en la pesquisa de le enfermedad y en los estudios poblacionales. No se ha descripto un rol patológico claro del mismo, solo se circunscribe su accionar para fines diagnósticos, no obstante, existe información creciente de su probable participación directa en la fisiopatología de la EC.
Características de la TG
Para poder afirmar esto, primero deberíamos conocer más en profundidad el autoantígeno hacia el cual está dirigido que es la enzima transglutaminasa (TG). Las TG son una familia de enzimas estructural y funcionalmente relacionadas que catalizan modificaciones postraduccionales de proteínas, son dependientes de Ca2+, introducen enlaces cruzados proteína-proteína, incorporan aminas y también desamidan. Se han identificado nueve isoenzimas de las TG en humanos, ocho de las cuales son catalíticamente activas. La isoenzima más estudiada de la familia de las TG es la TG2. Una característica particular es que se encuentra distribuida en todos los compartimentos celulares, incluido la membrana plasmática y con capacidad de ser secretada a la matriz extracelular. Además de su sitio catalítico, posee en su estructura proteica otros sitios que le permiten la interacción con otras proteínas que participan en funciones de migración, adhesión, fagocitosis y regulación de la apoptosis celular.
Papel en la fisiopatología de la EC
Esto genera la hipótesis de su papel en distintas enfermedades humanas y en particular nos hace pensar en la modificación de su comportamiento fisiológico frente a la acción de autoanticuerpos a-TG. La EC, se distingue desde el punto de vista inmunológico por la producción de autoanticuerpos como el a-TG2 y EMA (dirigidos contra el mismo autoantígeno, la TG2) y anticuerpos contra la gliadina y la gliadina desaminada. La gliadina fracción soluble en alcohol del gluten es el sustrato para la TG2 catalizando su desamidación, aumentando la inmunogenicidad de estos péptidos. Las células presentadoras de antígenos procesan estos péptidos deamidados y lo exponen en el contexto de moléculas HLA DQ2 y/o DQ8 progresando hacia la EC aquellos individuos que portan este perfil genético y no generando enfermedad aquellos que no portan estos alelos. Otra clave en la fisiopatología de la EC es la activación de las células T CD4+ y la producción de IFN-g y otras citocinas proinflamatorias. El estrés que sufren los enterocitos por acción de los péptidos innatos, lleva a la producción de IL-15 que genera la expresión sobre los mismos de moléculas de clase I no clásicas que los hacen blanco de la acción de los linfocitos intraepiteliales, ocasionando la destrucción de la mucosa. Los linfocitos T colaboradores que reconocen los péptidos presentados en el contexto de las moléculas HLA DQ2 y/o DQ8, interaccionan con linfocitos B que se diferenciarán a plasmocitos y secretarán los anticuerpos y autoanticuerpos, tal es el caso del a-TG2. Llegamos entonces a uno de los principales marcadores serológicos para EC, el autoanticuerpo a-TG2. Como citábamos en la introducción, en la mayoría de las enfermedades autoinmunes los autoanticuerpos se utilizan como marcadores de enfermedad, siendo en muy pocos casos su rol eminentemente patológico. El a-TG2 con su sensibilidad del 98% y su especificidad del 96% se ha erigido como una herramienta de excelencia en el diagnóstico de EC. El estudio de la TG2 y sus variadas propiedades, y la diversidad de manifestaciones clínicas de la EC que no solo pueden ser explicadas por un síndrome de malabsorción, el papel de la acción de los a-TG2 está siendo profundamente revisado. Ya no sería un rol inocente el de estos autoanticuerpos.
La unión de este autoanticuerpo a la TG2 de naturaleza ubicua podría tener gran responsabilidad en la manifestación intestinal, pero también estaría involucrada en las manifestaciones extraintestinales que afectan sistema nervioso, corazón, riñón, hueso, hígado, piel, placenta, etc. En algunos de estos órganos pueden localizarse otras de las isoenzimas de las TG pero podrían exhibir reactividad cruzada frente al autoanticuerpo. En el caso de la EC la dieta libre de gluten produce la disminución progresiva del autoanticuerpo revirtiendo las manifestaciones clínicas. En resumen, la unión del autoanticuerpo a las TG culminaría en un cambio en las propiedades de las mismas, aumentando en ocasiones su acción y en otras deprimiendo su actividad con consecuencias patológicas.
Futuro
Una mayor comprensión de las características estructurales y químicas de las TG puede abrir un campo inimaginable para el tratamiento ya no solo de EC, sino de numerosas enfermedades inflamatorias y de algunos tipos de cáncer. Actualmente, podríamos hablar de enfermedades ligadas a la TG por lo que la modulación de la actividad enzimática promete un abanico de alternativas terapéuticas en un futuro no muy lejano.
Autor: Dr. H. Fabián Pelusa