¿Qué es la bilirrubina?
La bilirrubina (BR) es un metabolito que se genera en los órganos del sistema retículo endotelial (bazo, hígado) a partir del catabolismo del grupo hemo presente, principalmente, en la hemoglobina de los glóbulos rojos.
Mediante la acción coordinada de las enzimas hemoxigenasa y biliverdina reductasa, la molécula de hemo es degradada a hierro, monóxido de carbono y biliverdina, la cual es rápidamente convertida en BR. Una vez formada, la BR es transportada en sangre unida a albúmina y así llega al hígado, donde se conjuga con el ácido glucurónico, convirtiéndose en metabolitos hidrosolubles que pueden ser excretados más fácilmente al canalículo biliar.
La BR constituye el principal pigmento presente en la bilis y tiene propiedades biológicas únicas. Su estructura química particular le permite formar enlaces de hidrógeno intramoleculares y plegarse sobre sí misma adquiriendo una conformación de “teja cumbrera” y, gracias a un sistema de dobles enlaces conjugados intramoleculares, funciona como un potente antioxidante endógeno.
Seguramente, lo que más presente tenemos respecto de la BR es su capacidad de provocar un signo clínico denominado “ictericia” y que alude a la coloración amarillenta de piel y mucosas cuando este pigmento supera determinados niveles en sangre. De hecho, en situaciones extremas, la BR puede cruzar la barrera hematoencefálica y precipitar en determinadas zonas cerebrales, produciendo un cuadro severo, denominado “kernicterus”, que se manifiesta como una encefalopatía hepática, con déficit neurológico sensitivo, motor y cognitivo, muchas veces irreversible.
¿Producto de desecho o metabolito beneficioso?
Aunque tal vez, lo primero que nos venga a la mente al escuchar el nombre de este metabolito tan importante, es la canción que popularizó Juan Luis Guerra en los años 90 y que decía “… me sube la bilirrubina… cuando te miro y no me miras…”.
Anécdota al margen, podríamos preguntarnos cómo fue entonces que la BR pasó de ser considerada un producto de desecho a un metabolito beneficioso.
La respuesta se remonta a la época en la que Roland Stocker llegó al laboratorio de Bruce Ames en la Universidad de California en 1986, para realizar su beca postdoctoral, donde tuvo la oportunidad de trabajar con la BR junto a otro investigador de ese mismo laboratorio, Alex Glazer, quien había propuesto la hipótesis general que postula que los productos finales de vías catabólicas podrían tener importantes roles como agentes protectores, entre los cuales la BR se erigía como gran candidato. Stocker se puso a trabajar en esta hipótesis y un año más tarde publica en la prestigiosa revista Science su célebre trabajo “BR es un antioxidante de posible importancia fisiológica”, al que siguieron dos publicaciones más en revistas de alto impacto en el mismo año. Estos trabajos científicos pueden considerarse el punto de inflexión en la historia de la BR, ya que aportaron evidencia sólida acerca de la potencia antioxidante del pigmento en diferentes contextos biológicos.
Rol en la salud y la enfermedad
A partir de ese momento, numerosos grupos de investigación a nivel mundial han trabajado en distintas hipótesis sobre las posibles acciones beneficiosas de la BR en el contexto de salud/enfermedad.
El síndrome de Gilbert es una condición de hiperbilirrubinemia benigna leve de origen genético que genera una alteración en la conjugación y en la excreción de BR. La mayoría de los individuos con síndrome de Gilbert son asintomáticos, sin embargo, pueden tener episodios de ictericia que se desencadenan tras el ejercicio intenso, el ayuno o enfermedades intercurrentes. Estudios recientes han demostrado una asociación directa entre niveles elevados de BR y menor riesgo de enfermedad cardiovascular y muerte en estos individuos, sumado a un menor riesgo de padecer hipertensión arterial, diabetes, obesidad y enfermedad renal crónica. En cuanto a los mecanismos involucrados en este efecto beneficioso, se sabe que, en los vasos sanguíneos, la BR podría reducir los niveles de estrés oxidativo y prevenir así la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) al actuar como antioxidante. Además, podría incrementar los niveles de óxido nítrico, un potente vasodilatador, e inhibir la agregación plaquetaria, manteniendo así la homeostasis cardiovascular.
Nuestra experiencia. Perspectiva futura
El grupo de investigación básica al que pertenezco desde 2004, tiene amplia experiencia en el abordaje de patologías hepáticas colestásicas, es decir, aquellas enfermedades del hígado en las cuales se produce una alteración en la secreción biliar. Esto trae numerosas consecuencias en el paciente que la sufre, como por ej., la malabsorción de nutrientes que ingresan con la dieta y, si no se resuelve, puede evolucionar a la cronicidad, ocasionando una cirrosis hepática. Dado que el estrés oxidativo, es decir, el desbalance entre los agentes pro-oxidantes que se generan fisiológica- y patológicamente, y los antioxidantes con los que cuenta el organismo para defenderse, es un componente común en los cuadros colestásicos, nuestro grupo se ha dedicado al estudio del efecto de distintos agentes hepatoprotectores, entre ellos, los antioxidantes, en diversos modelos experimentales in vitro e in vivo (células aisladas, animales de laboratorio, etc.). Justamente, mi línea de investigación se ha centrado en el papel de la BR, en tanto antioxidante endógeno, en la injuria hepática oxidativa que ocurre en colestasis. Nuestra hipótesis de trabajo postula que aquellas patologías hepáticas con componente oxidativo (hepatitis virales y tóxicas, hígado graso de origen alcohólico y no alcohólico, enfermedades autoinmunes del hígado, etc.) tendrían mayores y más severas manifestaciones en términos de función hepatobiliar en ausencia de BR y que la modulación de los niveles endógenos de BR tendría un efecto beneficioso sobre el curso de las patologías colestásicas oxidativas. A partir de esta hipótesis y a través de nuestro trabajo diario, hemos demostrado que BR, administrada a diversos modelos experimentales in vitro, ejerce un importante efecto protector sobre la falla secretora biliar inducida por estrés oxidativo, y que la inducción de hemoxigenasa 1 y la consecuente elevación de los niveles endógenos de BR, protegen al hígado de la colestasis aguda inducida por estrés oxidativo in vivo en la rata. Actualmente nos encontramos extrapolando estos hallazgos a la patología colestásica crónica, es decir, sostenida en el tiempo, y estudiando el papel de la BR en la prevención de la evolución a la cronicidad y sus efectos deletéreos para el organismo, en el modelo de animal entero. Considerando que existen escasas opciones terapéuticas en colestasis y que poco se conoce acerca del papel de BR en este tipo de patologías, más allá de como signo bioquímico de enfermedad hepática, reviste especial interés profundizar el estudio de este sorprendente producto de nuestro metabolismo con el fin de encontrar nuevas aristas en su comportamiento.
En este punto, y frente a la evidencia científica que posiciona a la BR como potente antioxidante endógeno, nos preguntamos: ¿la BR ejercerá protección frente a la enfermedad celíaca (EC), en la que el estrés oxidativo parece jugar un papel patogénico importante? Sabemos que la EC es un trastorno autoinmune causado por una intolerancia total y permanente a las proteínas contenidas en el gluten de trigo, avena, cebada y centeno, gliadina entre ellas, que se desarrolla en individuos genéticamente predispuestos. El estrés oxidativo es considerado uno de los mecanismos responsables de la toxicidad del gluten, por lo que estaría involucrado en la patogenia de la EC; de hecho, se han observado niveles más elevados de antioxidantes endógenos, como la BR, en pacientes con EC que en individuos sanos. Sin embargo, estas defensas antioxidantes estarían alteradas en la EC debido a la inflamación de la mucosa intestinal, que la hace más susceptible al daño oxidativo, alterando su integridad y, por lo tanto, su permeabilidad. A su vez, esta alteración en la función de barrera de la mucosa intestinal que ocurre en la EC trae otra consecuencia y es la enfermedad hepática que concurre muchas veces con la EC. De hecho, existe suficiente evidencia clínica para recomendar el tamizaje cruzado para el diagnóstico del daño hepático asintomático en los pacientes celíacos y para el diagnóstico de la EC en los pacientes con daño hepático que no es clínicamente evidente. Aunque los mecanismos patogénicos que subyacen a esta asociación entre EC e injuria hepática no se conocen en profundidad, una de las hipótesis más aceptadas actualmente postula que el incremento de la permeabilidad intestinal que se observa en los pacientes celíacos podría favorecer la absorción de antígenos procedentes del intestino a través de la circulación portal, lo cual desencadenaría una respuesta inmune dirigida contra antígenos que comparten epítopos con proteínas hepáticas y/o contra antígenos de la mucosa intestinal, que han sido desenmascarados por la gliadina. Cabe señalar que la dieta libre de gluten, tratamiento primario en la EC, y que en la mayoría de los pacientes logra revertir el daño que se instaura en la mucosa intestinal, disminuye sólo parcialmente los niveles de estrés oxidativo. De lo dicho hasta aquí, podemos inferir que la BR resultaría beneficiosa en el paciente celíaco, ya que representa una importante defensa antioxidante para contrarrestar el efecto deletéreo del estrés oxidativo que se genera en estos pacientes y consideramos de vital importancia el desarrollo de la investigación básica, como la que llevamos adelante en nuestro grupo, para que se genere nuevo conocimiento que posibilite a futuro, el diseño de estrategias terapéuticas basadas en la modulación controlada de los niveles endógenos de BR.
Autor: Dra. Cecilia L. Basiglio – Investigadora Adjunta CONICET en el Instituto de Fisiología Experimental y Jefe de Trabajos Prácticos en el Área Bioquímica Clínica de la Fac. Cs. Bioquímicas y Farmacéuticas, UNR.